발암 유전자(Oncongene) [2]
발암 유전자 Oncongene
4. 암유전자의 종류
암으로의 변이를 일으킬 수 있는 잠재성을 가진 유전자를 암유전자(oncogene)라 한다. 이 유전자는 원래 종양을 유발시키는 바이러스에서 발견되었고 후에 숙주 세포들에서 이와 유사한 성장을 조절하는 단백질들을 인코드 한 원암유전자 (proto-oncogene)라 불리는 유전자들이 발견되었다.
많은 원암유전자는 정상적인 세포에도 존재하며 세포의 증식, 분열의 제어, 분화 등에 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
이러한 것이 활성산소나 방사선 등에 의하여 돌연변이를 일으켜 암유전자로서 본색을 드러내면 제어시스템에 의해 통제되지 않고 끊임없는 세포분열을 일으킨다. 그로 인해 암화 과정으로 진전되는 것이다.
즉, 세포분열이 제어불능 상태가 되면서 비정상적으로 세포증식이 이루어져 암을 형성하게 된다.
인간에게 암을 유발시키는 암유전자(oncogene)로는 ras, H-ras, N-rasK, C-myc, N-myc, abl, bcl-2, erbB-2 등 수없이 많다.
원암유전자(proto-oncogene)는 암유전자(oncogene)로 변화될 수 있는 세포유전자로서 인간의 거의 모든 염색체에 분포되어 있다. 원암유전자(proto-oncogene)의 구조는 exon과 intron으로 구성된 전형적인 진핵세포 유전자(eukaryotic genome)의 형태이며, 이것들이 암을 유발시키는 요인에 의해 활성화되어 암유전자로 변화된다.
이 원암유전자가 암유전자로 변화하는 기전은 전좌(translocation, 염색체의 위치가 뒤바뀌는 현상),점상 돌연변이(point mutation), 유전자 증폭(gene amplification),삽입(insertion), 결실(deletion),등에 의해 일어날 수가 있다.
이와 같은 DNA상에서의 변화가 단백질의 구조를 변화시키거나 조절 부위를 변화시킴으로써 정상세포와는 다른 성질을 가진 돌연변이 세포가 되는 것이다. 이와 같이 유전자 상의 변화로 인하여 세포는 비정상적인 성장을 일으키게 되고, 이는 암세포로의 진행을 의미한다.
활성화된 암유전자에 의해 생성된 단백질들은 성장인자(Growth factors), 성장인자수용체(Growth factor receptors), 신호전달단백질(Signal transduction proteins), 핵 DNA 결합 단백질(Nuclear DNA-binding proteins) 등이 있는데, 이들의 비정상적인 작용으로 인하여 세포의 조절능력을 상실하게 된다.
위치에 따른 암유전자들을 분류하면 아래와 같다.
경로 | 위치 | 암종 |
성장인자(GF) 및 수용체(GFR) Growth factor & Growth factor receptor | 세포외 성장인자(EGF) Extracellular growth factors | 뇌종양, 유방암 |
혈소판유래 성장인자(PDGF) Plateletderived growth factor | 사구체, 뇌종양, 유방암 | |
RET 성장인자 수용체 re-arranged during | transfectionRET receptor tyrosine kinase 원암유전자 돌연변이 유두갑상선암 세포주 | |
IGF-Ⅱ (Insulin-like growth factor Ⅱ) | 간암 및 다양한 암 | |
IGF-Ⅰ (Insulin-like growth factor Ⅰ) | 폐암, 유방암, 전립선암 | |
신호전달 단백질(STP) Signal transduction proteins | Kit KIT tyrosine kinase | 혈소판유래 성장인자와 유사 폐암, 췌장암,직장암, 난소암, 악성흑색종 |
H-RAS | 방광암에서 빈번히 발견되며, 폐암, 색소세포종양에서도 발견 | |
N-RAS | 백혈병(25~30% 점상돌연변이) | |
K-RAS | 위암, 췌장암, 대장암 | |
핵 DNA 결합 단백질 Nuclear DNA-binding proteins) | C-myc | 대장암, 자궁경부암, 폐암, 소세포폐암, 유방암, 위암, 생식기암, 결장암, 위선암, 전골수세포 백혈병,섬유 아세포증, 상피세포증, 골수세포증 |
N-myc | 뇌종양, 신경아세포종 (Neuroblastoma)에 특징적이며, 망막아세포종(Retinoblastoma), Virus 종양,미분화된 태아의 뇌에서 발견 | |
L-myc | 폐암 |
01. 신호전달 유전자 Signal transduction Proteins
① H-ras
H-ras 전암유전자(proto-oncogene)는 11번 염색체에 위치하며 점 12와 점61의 돌연변이에 의해 활성화되어 암유전자가 된다.
정상 유전자에 의해 생성된 단백질 p21은 GTPase의 활성 기능을 지니고 있는데, 이는 어떤 단백질을 활성형에서 비활성형으로 바꾸게 되고 이것이 세포의 성장조절에 관여하게 된다.
그러나 점 돌연변이에 의해 생성된 단백질 p21은 GTPase 활성의 기능이 감소 또는 소멸되므로, 이로 인하여 세포의 비정상적인 성장을 일으키게 되어 암으로 발전하게 된다.
이 H-ras 점 돌연변이에 의해 발생한 암유전자는 주로 방광암에서 빈번히 발견되며, 폐암, 색소세포종양 등에서도 발생한다.
② N-ras
MDS (Myelodysplastic syndrome)은 불응성 빈혈(refractory anemia)에 특징적으로 이름 지어진 것으로, 일종의 백혈병 상태로 취급되며, 자주 백혈병으로 진전되는 사례가 있다.
최근에는 이러한 백혈병 환자 중에서 높은 빈도로 1번 염색체 단완*에 위치하는 N-ras유전자가 활성화된다는 것이 밝혀졌다. N-ras 암유전자가 활성화된 MDS의 증례에서는 급성 백혈병으로까지 진전될 가능성이 매우 높은 것으로 나타났다.
③ K-ras
12번 염색체 단완에 위치하며, 위암, 췌장암, 대장암 등과 관련이 있다.
특히, 췌장암에서는 50% 이상이 유전으로 인한 발병이 되는 것으로 나타났다.
임상에 의하면 K-ras 종양유전자와 P53, P16, DPC4등의 종양 억제 유전자 등의 돌연변이가 췌장암 발생과 관련성이 있다고 증명되고 있다.
K-ras 유전자는 90% 이상 췌장암 변이가 관찰이 되고 있으며 P53, P16유전자는 50~70% 췌장암 암(癌) 유전자로 인식되고 있다. 최근에 DPC4 유전자가 췌장암과 관련성이 거론되면서 DPC4라는 유전자로 인해서 췌장암의 55%에서 변이가 관잘된다고 보고되고 있다.
02. 핵내 전사인자 Nuclear DNA-binding proteins
MYC 유전자 : 핵내 인단백질(nuclear phosphoprotein)로 세포주기, 세포 자연사(apoptosis), 그리고 세포분열을 조절하는 기능을 한다.
그런제, 과다발현되거나 전위(자리바꿈)이 일어나면 백혈병이나 임파종, 대장암 등 많은 종류의 암을 일으키는 것으로 알려져 있다.
① C-myc
사람의 c-myc 유전자는 핵내 암유전자(nuclear oncogene)으로 8번 염색체에 위치하며, 3개의 exon으로 구성되어 있다. 여기서 exon 1은 조절역할을 하며 exon 2, 3이 합쳐져 단백질을 만들게 된다.
C-myc는 대장암, 자궁경부암, 폐암, 소세포폐암, 유방암, 위암, 생식기암, 결장암, 위선암, 전골수세포 백혈병, 섬유 아세포증, 상피세포증, 골수세포증 등 발암유전자 중에서도 가장 많은 종류의 암에 관련이 있다.
c-myc는 각종 암세포에서 유전자 증폭을나타내며, 버킷림프종(Burkitt lymphoma) 세포에서는 면역글로불린유전자와 상호 전좌하고 있다. 사람레트로바이러스에 의해 유발되는 조류의 림프종에서는 바이러스LTR에의해 c-myc가 활성화되고 있다.
이것은 암세포 형성의 직접적인 원인보다는 Ras 등 다른 발암유전자들과 함께 작용하여 세포를 변형시키는 조력자의 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 보통 증폭이 빠르고 악성 빈도가 높은 암에서 나타난다. 그러므로 C-myc 발암유전자의 활성으로서 또다른 발암유전자의 발현을 예측할 수도 있다.
② N-myc
N-myc 유전자는 2번 염색체에 위치하며, 이 단백질은 유전자의 복제를 조절하고 있다. 이 유전자는 삽입등에 의해 조절부위의 조절능력이 상실되어 발암유전자로 변화된다.
신경아세포종 (Neuroblastoma)에 특징적이며, 망막아세포종(Retinoblastoma), Virus 종양, 미분화된 태아의 뇌 등에서 발견되어진다.
03. 종양억제 유전자 Tumor supperssor Gene
종양억제유전자는 일반적으로 불필요한 세포분열을 중단시키는 유전자들이다 또한, 암세포와 암세포에 감염된 세포들을 처단하는 일을 한다.
그런데, 발암물질이 왕성하게 활동하면 시스템에 고장이 생겨 이러한 컨트롤 기능을 수행할 수 없게 된다. 그러면 비정상적인 세포분열이 계속되어 암유전자가 된다.
심각한 상황이 지속되면 때로는 종양억제유전자가 본래 기능을 상실하고 돌연변이를 일으켜 암유전자로 변신해 암형성을 주도하는 결과가 생긴다.
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종양억제 유전자의 반란은 세포의 자연사를 방해하여 암세포가 더욱 커지게 하고 병원의 항암약물이나 방사선치료도 안먹히게 되는 다재내성 암세포가 급속도로 자랄 수 있는 환경을 만들어 혈관을 타고 전신으로 암이 번지는 결과를 가져온다.
위 치 | 종양억제유전자의 종류 | 발생암종 |
세포질 내 종양억제 유전자 | APC antigen presenting cell, 항원공여세포 | 직장암, 위암, 대장암 |
DPC4 세포분열 경로를 차단함으로써 암화 억제 | 췌장암, 위암, 대장암, 직장암,담낭암 | |
NF-1(Neurofibromatosis type I) Ras단백질 자극 억제하여 신경계 종양 억제 | 뇌종양, 백혈병 | |
NF-2(Neurofibromatosis type Ⅱ) | 뇌종양 | |
핵 내 종양억제 유전자 | MTS1(세포주기에 제동을 거는 p16단백질) | 다양한 암종 |
P53 G1 단계에서 세포주기 정지와 세포사 유도 | 다양한 암종(전체암의 40%) | |
WT1 종양의 세포자연사를 통해 종양의 성장을 억제 | 신장(Willms 종양), 백혈병 | |
RB1 종양 세포주기의 G1기에서 S기로의 이행을 제어 | 망막모세포종, 골육종, 사구체, 폐암, 유방암 | |
BRCA1 (breast cancer 1) | 유방암, 난소암 | |
BRCA2 (breast cancer 2) | 유방암 | |
Bcl-2 사이토킨 패밀리의 종양억제 유전자 | 다양한 암종 | |
TNF 사이토킨 패밀리의 종양억제 유전자 | 다양한 암종 |
① APC(antigen presenting cell, 항원공여세포)
마크로파지(macropase, 대식세포), 수지상세포(dendritic cell), T-세포, B-세포 등 자연 면역시스템의 총칭이다. 신체에 바이러스나 동양을 죽여없애는 일을 하는 기능을 하여 건강을 유지하게 하는 중추적인 면역세포 패밀리이다.
☞ 면역시스템의 작동메커니즘 바로가기
그런데, 그다지 흔한 경우는 아니지만 면역세포도 활성산소의 공격으로 인해 산화스트레스를 장기간 받거나 암바이러스에 감염이 되면 다른 세포와 마찬가지로 돌연변이를 일으켜 암을 일으키는 발암유전자(oncongene)으로 변신해버린다.
② DPC-4(suppressor mothers against decapentaplegic homologue 4 SMAD-4)
18번 염색체에 위한 종양억제유전자. 최근 연구에 의하면 췌장암 환자의 약 절반 정도에서 DPC-4가 변이된 상태로 관찰된다는 보고가 있다. 그 만큼 DPC-4는 췌장암 발생에 중요한 요인이 되고 있다.
③ p53 유전자
암억제 유전자 (tumor Suppressor gene)는 암의 활성화를 제어시키는 역할을 하는 유전자로서, p53 유전자는 DNA가 손상을 받았을 때 DNA가 정상으로 복구될 때까지 세포 분열을 중단시키거나, DNA 손상이 복구하기 힘들 정도로 심할 경우에는 세포자살을 명령하여 세포를 보호하는 기능을 한다.
그런데, p53유전자에 돌연변이가 발생하면 암의 활성을 제어시키지 못하게 되어 발암율이 매우 높아지게 된다.
p53은 정상 p53유전자에 돌연변이가 발생함으로써 암억제 기능이 상실되고 이에 따라 세포는 암화가 진행 된다. 즉 염색체상의 p53 유전자가 결손되거나 점 돌연변이 되는 것이 암 발병의 한 가지 요인이며 이로써 p53은 이젠 종양을 촉진하는 유전자로 변신한 셈이다.
임상에 의하면 전체 암 발생의 약 40%는 p53 종양억제유전자의 돌연변이와 관계가 있는 것으로 추정되고 있는데, 돌연변이 p53의 억제는 암치료의 중요한 타킷이 된다.
④ WT1 유전자
WT1유전자는 11번 염색체에 위치하며 신장 발달에 필수적인 조절인자로 세포의 증식,분화, 세포자연사에 관여하는 것으로 알려져 있다. 세포핵 내 위치하며 바이러스 감염이나 종양이 생성되면 자연사를 통해 종양의 성장을 억제하는 기능을 한다.
그런데, 이 유전자가 돌연변이를 일으키면 암발생에 기여하는 종양촉진자로 나서게 된다.
WT1 유전자 변이는 WAGR 증후군(Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomalies, retardation)과 가장 밀접한 연 관이 있으며, 윌름즈 종양(wilms tumor) 이라는 15세 이전 소아기 신장암의 10~15%정도에서 WT1 유전자의 돌연변이가 발견된 것으로 보고되었다.
⑤ RB1유전자
RB1유전자는 염색체 13번에 위치하며 종양의 세포주기에 있어서 G1기에서 S기로의 이행을 제어하는 기능을 하는 종양억제전자로 알려져 있다. 세포의 전사촉진인자의 활성을 차단하고 각종 유전자 발현을 억제함으로써 암으로 진행되는 것을 막아낸다.
RB1가 변이를 일으키면 암세포가 S기로 진행되는 브레이크가 고장났다는 의미로 종양이 진행되는 것에 대해 속수무책이 된다.
RB1유전자의 이상은 폐소세포암, 뇌종양, 간암, 식도암 방광암, 유방암 등 망막아세포종, 골육종 이외의 많은 종양에서도 관찰되고 있다.
⑥ Bcl-2 유전자
Bcl-2는 사이토킨 패밀리의 종양억제 유전자이다.
그런데, 빈번하게 Bcl-2는 돌연변이를 일으켜 세포자연사를 억제함으로써 종양촉진유전자로서 기능을 한다.
최근 연구에서는 Bcl-2가 세포자살을 억제할 뿐 아니라 정상세포의 세포분열을 억제함으로써 암발생이 급증하는 것으로 밝혀지기도 했다.
노화가 진행되면서 세포분열이 억제돼 유전자 복구시스템의 균형이 깨지면 암세포가 급증하게 된다는 것. 이는 노화가 진행되면서 세포분열이 억제되는데 왜 암세포만 활발히 증가하는지에 대한 모순들을 설명해 줄 수 있는 연구결과다.
Bcl-2 단백질의 세포자살 프로그램 억제기능을 없애고 세포에 투입한 결과 역시 암 발병이 촉진되는 것을 확인함으로써 암 발병의 촉진원인이 자살 프로그램 작동정지에 있는 것이 아니라 세포분열 정지 때문이라는 사실을 알아냈다.
즉 나이가 들어 세포분열 능력이 떨어지면 단백질 복구 프로그램이 붕괴돼 돌연변이 발생을 막지 못하고 암 발병을 촉진시킨다는 설명이다. 이 연구는 분열이 정지된 노화세포에서 왜 암이 빈번하기 발생하는지를 설 명하고 있어 노화와 암 발생의 연구에 새로운 전기를 마련했다.
싸이토킨 패밀리의 돌연변이는 Bcl-2 이외에도 Bcl-XL, IL-2, IL-6 등의 변이가 다양한 암종에서 자주 발견되며, 대부분의 종양억제유전자가 상황이 악화되면 돌연변이가 일어날 수 있다.
그렇다면 암을 종식시키 위해서는 저 모든 발암유전자와 종양억제유전자의 돌연변이를 막는 치료를 해야 하나?
물론, 특정 신호단계에서 일일이 차단을 해버리면 가장 효과적인 치료가 되겠지만, 아직 모든 과정을 일일이 차단할 수 있는 약물은 지구상에는 없고 좀 더 포괄적인 방법으로, 일테면 초기 과정을 잡지 못했다면 그 다음 단계를 목표로 하고 또는 두 개 이상의 유전자가 공동으로 암을 일으키는 경우에는 하나 만이라도 완전히 차단하는 방법 등…으로 작전을 세워야 한다.
그나마, 요즘에는 표적치료에 맞는 수 백가지의 천연 물질들이 계속해서 밝혀지고 있어 궁극적으로는 암을 완전히 극복하는 시대가 올 것으로 기대한다.
결론.
누차 강조하지만, 유전자의 돌연변이는 몸관리를 웬만큼 방치해서는 잘 일어나지 않는다. 자연 면역시스템이 알아서 질서를 유지하기 때문이다.
그런데, 장기간 세포들이 숨도 쉬지못할 만큼 산소공급이 부족하거나 독성물질을 지속적으로 흡입하면 세포들도 포기하는 단계에 이른다. 저산소증(산소가 극도로 부족한 상태)에서 암세포는 잘 자란다.
활성산소와 독극물의 공격에 맞써 싸우다가 도저히 힘이 딸리면 포기해버린다. 포기하고 그대로 죽으면 괜찮은데 암세포에 감염이 되거나 돌연변이가 되면 좀비 처럼 죽지도 않고 암을 키워나간다. 그래서, 암은 급속도로 발전하게 되는 것이다.
특히, 종양억제유전자의 돌연변이는 더 큰 재앙을 불러일으킨다.
본래의 억제 기능을 하지 않아 종양이 빨리 자라는 환경을 만들어줌과 동시에 약물이나 방사선 치료에 종양이 죽는 것을 막아주고 더 악랄한 전사들을 키워내기 때문이다.
그래서, 항암치료를 받고난 후에도 살아난 암세포들은 더욱 무서운 기세로 세력을 확장해나가 전이를 일으키고 사망에 이르게 하는 것이다.